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研究背景
間充質干細胞（Mesenchymal stem cell，MSC）是一種多能干細胞，目前已在臨床上獲得了廣泛的應用，MSC具備促進組織損傷修復和免疫調節的作用，有望成為肺部疾病治療的新選擇。
既往相關研究表明，MSC有助于肺組織再生和重塑、減少炎癥并恢復肺液平衡，已被用于支氣管肺發育不良、慢性阻塞性肺病、各種原因導致的急性呼吸窘迫綜合征以及新冠肺炎等多種肺部疾病的治療。經氣管內給藥間充質干細胞可通過分泌旁分泌因子(如表皮生長因子)減少彈性蛋白酶誘導的肺氣腫中的組織破壞。在2006年Shigenmura首次在嚙齒類動物上構建COPD模型，并用MSCs進行干預治療，拉開了MSCs治療COPD的研究序幕。目前MSCs被認為可以干預炎癥反應并發揮免疫調節作用，研究發現間充質干細胞對免疫細胞和免疫通路具有明顯的抑制作用，促進調節性T細胞增殖。在幾種炎癥性和免疫介導的肺疾病小鼠模型中，間充質干細胞對肺損傷和炎癥有抑制作用。
間充質干細胞在COPD細胞治療中的應用
幾項實驗和臨床研究表明，間充質干細胞在治療COPD中的有益效果。靜脈、氣管內和支氣管內給予骨髓源性BM-MSCs和脂肪源性AT-MSCs（在最少數量的5×104細胞/動物中）是一種安全的治療方法，在COPD動物模型中顯示出對結構和功能的有益效果。氣管內注射骨髓間充質干細胞效果最好，甚至優于肺組織源性骨髓間充質干細胞(LT-MSCs)。此外研究發現，靜脈注射LT-MSCs會導致受體小鼠立即死亡，而靜脈注射BM-MSC或AT-MSCs則不會出現這種現象。
經靜脈和氣管內注射的MSCs在給藥后24小時內遷移并成功移植到COPD損傷的實驗動物肺中。間充質干細胞移植可顯著減輕實驗動物肺氣腫的變化，表現為肺泡損傷減少和肺泡數量增加。在MSCs治療的COPD動物模型中，肺功能(通過肺活量(VC)、100毫秒用力呼氣容積(FEV100)、動態順應性(Cdyn)和平均用力呼氣流量分析確定)在統計學上有所改善。組織學結果和肺功能的改善伴隨著肺泡間隔、細支氣管周圍和血管周圍間質中炎性細胞的減少。
在肺浸潤的免疫細胞中，COPD動物移植MSCs的主要細胞靶點為巨噬細胞，間充質干細胞通過旁分泌的方式，通過分泌IL-10、TGF-β和HGF，抑制肺泡巨噬細胞中COX-2的表達和PGE2的產生。MSCs介導的炎癥M1型巨噬細胞中環氧合酶/前列腺素（COX-2/PGE-2）通路的下調通過p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和細胞外信號調節激酶(ERK)發生，導致巨噬細胞向抗炎M2表型極化。因此，在接受MSCs的COPD動物中，M1型巨噬細胞來源的炎癥介質(TNF-α、IL-1β、IL-6和單核細胞趨化蛋白1 (MCP-1))表達較低，M2型巨噬細胞來源的抗炎IL-10和TGF-β細胞因子表達較高。此外，MSCs移植通過減少巨噬細胞來源的MMP-2、MMP-9和MMP-12的產生，從而顯著改善COPD動物的肺結構。
間充質干細胞對COPD的有益作用也與抑制肺泡細胞凋亡有關。在MSCs處理的COPD小鼠中，II型肺泡細胞（ATII）細胞凋亡的抑制是凋亡前Bax表達顯著降低和抗凋亡Bcl-2基因表達增強的結果，同時，凋亡細胞數量的減少也與MSCs介導的Caspase 3的抑制有關。
間充質干細胞在COPD中的有益作用主要是由于旁分泌作用參與抑制肺組織的炎癥和凋亡，但也可能是其分化為肺泡單位的結構細胞的結果。此外，基于MSCs的COPD小鼠治療可導致肺駐留干細胞的增殖，這是替代損傷ATII細胞的寶貴細胞來源。經MSCs處理的COPD小鼠內源性干細胞(CD45-/CD31-/Sca-1+細胞)總數明顯增加，肺功能明顯改善。
盡管這些結果令人鼓舞，但必須強調的是，基于間充質干細胞的COPD衰減主要是基于間充質干細胞來源的可溶性因子的影響，在體內功能ATII型細胞中負責間充質干細胞分化的信號通路需要在未來的研究中明確。
